Det har været ti år siden Raccoon City-hændelsen, og præsidenten for De Forenede Stater har besluttet at afsløre sandheden bag, hvad der fandt sted i troen på, at det vil bremse den nuværende genopblussen i bioterroraktivitet. På grund af at være ved præsidentens side er hans personlige ven og Raccoon City-overlevende, Leon S. Kennedy, men når mødestedet lider under et bioterrorangreb, er Leon tvunget til at stå over for en præsident, der er forvandlet uden at blive anerkendt og træffe sin hårdeste beslutning nogensinde. Samtidig ankommer medlem af Bioterrorism Security Assessment Alliance, Chris Redfield, til Kina, selv truet af et bioterrorangreb. Uden noget land, der er sikkert for disse angreb, og de efterfølgende udbrud, er hele verdens befolkning forenet af en fælles frygt for, at der ikke er noget håb tilbage.
I en førstegang for franchisen ser Resident Evil 6 seriefavoritterne Leon og Chris mødes for at imødegå denne hidtil usete trussel. De får følgeskab af nye karakterer, hver med deres eget unikke perspektiv og involvering i denne ubarmhjertige dramatiske rædseloplevelse vedtaget på global skala.
