Det er ti år siden Raccoon City-hændelsen, og USA's præsident har besluttet at afsløre sandheden bag det, der fandt sted i den tro, at det vil bremse den nuværende genopblussen af bioterroristaktivitet. Hans personlige ven og Raccoon City-overlevende Leon S. Kennedy skal være ved præsidentens side, men da spillestedet bliver ramt af et bioterroristangreb, bliver Leon tvunget til at stå over for en præsident, der er forvandlet til ukendelighed, og træffe sin sværeste beslutning nogensinde. På samme tid ankommer medlem af Bioterrorism Security Assessment Alliance, Chris Redfield, til Kina, selv under trussel om et bioterroristangreb. Med intet land sikkert fra disse angreb og de efterfølgende udbrud, er hele verdens befolkning forenet af en fælles frygt for, at der ikke er noget håb tilbage.
Som en første for franchisen ser Resident Evil 6 seriefavoritter Leon og Chris mødes for at møde denne hidtil usete trussel. De vil få selskab af nye karakterer, hver med deres eget unikke perspektiv og involvering i denne ubarmhjertige dramatiske gyseroplevelse udspillet på globalt plan.
