Det er 1926, og museets omfattende samling af eksotiske kuriositeter og okkulte artefakter udgør en trussel mod barriererne mellem vores verden og de ældre onder, der lurer mellem dimensioner. Porte til det hinsides begynder at lække op, og skræmmende væsner med stigende styrke stjæler gennem dem. Dyr, de gale og de mere modtagelige sind drives til desperation af de overnaturlige kræfter, som portalerne udløser. Kun en håndfuld efterforskere kæmper mod tiden for at finde de eldritch-symboler, der er nødvendige for at forsegle portalerne for evigt. Kun de kan stoppe den Gamle hinsides i at finde vej til Jorden og reducere menneskeheden til slagg.
Elder Sign er et tempofyldt, kooperativt terningespil med overnaturlige intriger for en til otte spillere af Richard Launius og Kevin Wilson, designerne af Arkham Horror . Spillere påtager sig rollen som efterforskere, der ræser mod tiden for at afværge den forestående tilbagevenden af Den Ancient One. Bevæbnet med redskaber, allierede og okkult viden skal efterforskere sætte deres fornuft og udholdenhed på prøve, mens de er på eventyr for at finde Elder Signs, de eldritch-symboler, der bruges til at forsegle de ældgamle og vinde spillet.
For at lokalisere Ældste tegn skal efterforskere med held udholde eventyr i museet og dets omgivelser. En nedtællingsmekanisme får en Ancient One til at dukke op, hvis efterforskerne ikke er hurtige nok. Efterforskerne skal derefter kæmpe mod den Gamle. En smart og tematisk terningmekanisme stiller deres udforskning mod monstre og de store vanskeligheder ved at forblive sunde og raske, alt sammen inden for standardspillets varighed på en til to timer.