Luigi er tilbage på en mission for at fjerne en flok stædige spøgelser fra nogle uhyggelige palæer. Bevæbnet med sin pålidelige Poltergust spøgelsesugende støvsuger tager Mario's bror centrum for at fange disse irriterende fantomer.
* At skinne et lys over spøgelserne er ikke længere nok til at bedøve dem til immobilitet. Spillere skal aktivere en strobefunktion og frigive den for at bedøve spøgelserne, før de suger dem op med Poltergust.
* Forskellige typer spøgelser hjemsøger de forskellige palæer. Luigi skal finde ud af, hvordan man besejrer hver enkelt af dem og finde skjulte hemmeligheder for at låse op for nye områder og skattekister. Disse nye elementer tilføjer mere variation og introducerer ny puslespilsløsningsmekanik.
* Spillere kan bruge Poltergust til at hjælpe Luigi med at fjerne tapet for at afsløre skjulte områder, rydde bunker af skattehemmende blade eller suge stakke med mønter og sedler op. Men i virkeligheden vil den nervøse og tilbageholdende Luigi bare komme så langt væk fra disse spøgelser som muligt.
* 3D-grafikken giver palæer, spøgelser og omgivelser liv. Spillere oplever alle de hjemsøgte kulderystelser og sjov, spillet har at tilbyde.
* Dette spil er den første opfølgning på lanceringen af Nintendo GameCube-titlen Luigi's Mansion i 2001.
