Ikke alle vil overleve. En ældgammel race kendt kun som "Reapers", har lanceret en total invasion og efterlader intet andet end et spor af ødelæggelse i deres kølvand. Jorden er blevet taget, galaksen er på randen af total udslettelse, og du er den eneste, der kan stoppe dem. Prisen for fiasko er udryddelse. Du er kommandør Shephard, en karakter, som du kan skabe i dit eget billede.
Du bestemmer, hvordan begivenheder vil forløbe, hvilke planeter du skal udforske, og hvem du skal danne alliancer med, mens du samler en styrke for at eliminere Reaper-truslen én gang for alle. Hvordan du fører denne krig er helt op til dig: gå i kamp med flammende våben eller brug dækning til at planlægge et mere taktisk angreb. Udnyt dit hold til fuld effekt, eller tag en ensom ulv tilgang. Regn døden på afstand, eller gå tå-til-tå med fjender ved hjælp af ødelæggende nærkampsangreb. Mass Effect 3 vil reagere på hver beslutning, du træffer, mens du spiller gennem en helt unik oplevelse af din egen skabelse.
