True Blood handler om pigen Sookie Stackhouse, der ved hvordan det føles at være udstødt. Hun er "forbandet" med evnen til at kunne lytte med på andre folks tanker. Derudover er hun også åben overfor integrationen af vampyrer - især når det kommer til Bill Compton, en flot 173-årig, der bor længere op ad vejen. Men da Sookie suges ind i en række mysterier omkring Bills ankomst til Bon Temps, bliver tolerancen sat på prøve.
