Mafia III foregår i et genskabt New Orleans i 1968, et af de mest tumultariske år i amerikansk historie. Denne version af New Orleans er fuld af aktivitet, komplet med epokeinspirerede biler, mode og musik. I denne turbulente tid hænger en sky af korruption i luften, og byen er blevet et paradis for organiseret kriminalitet. Den italienske pøbel kontrollerer ulovligt spil, stoffer og prostitution, mens korrupt politi og politikere forsyner deres lommer med udbyttet.
Mafia III følger historien om Lincoln Clay, en fravalgt Vietnam-veteran, der vender tilbage fra kamp og leder efter et hjem og et sted at høre til. Forældreløs som barn opnår Lincoln endelig et udseende af familie med byens sorte pøbel og finder den surrogatfar og -bror, han har længtes efter. Men da Lincolns nye familie bliver forrådt og slagtet af den italienske pøbel, bliver han fikseret på hævn og fører en brutal krig mod italienerne, der forstyrrer magtbalancen i den snuskede underverden i New Orleans. Som historien skrider frem, allierer Lincoln sig med andre kriminelle og bygger et imperium og en ny familie, som forvandler byen.
Igennem den medrivende historie om Mafia III vælger spillerne deres vej til hævn og bygger deres eget krimiimperium ved hjælp af list, stalking og bedrag eller gennem overvældende magt
og ildkraft. Mafia III kombinerer det bedste fra filmisk historiefortælling med en dynamisk narrativ struktur, der reagerer på spillernes valg, sat i en pulserende by, der reagerer på Lincolns handlinger.
