Ikke alle vil overleve. En gammel race, kun kendt som "Reapers", har iværksat en all-invasion, der kun efterlader et spor af ødelæggelse i kølvandet på dem. Jorden er taget, galaksen er på randen til total udslettelse, og du er den eneste, der kan stoppe dem. Prisen for fiasko er udryddelse. Du er kommandør Shephard, en karakter, som du kan smede i dit eget billede.
Du bestemmer, hvordan begivenheder skal spille ud, hvilke planeter du skal udforske, og hvem du skal danne alliancer med, når du samler en styrke, der en gang for alle fjerner Reaper-truslen. Hvordan du fører denne krig er helt op til dig: gå i kamp med kanoner, der flammer, eller brug dækning til at planlægge et mere taktisk angreb. Brug dit hold til fuld effekt, eller tag en ensom ulvstilgang. Regn døden på afstand eller gå tå til tå med fjender ved hjælp af ødelæggende nærkampangreb. Mass Effect 3 reagerer på hver beslutning, du tager, mens du spiller gennem en virkelig unik oplevelse af din egen skabelse.
