Flere år efter hans sidste eventyr tvinges den pensionerede formuejæger, Nathan Drake, tilbage i tyvenes verden. Med indsatserne meget mere personlige begiver Drake sig på en rejse til kloden i jagten på en historisk sammensværgelse bag en sagnomsat piratskat. Hans største eventyr vil teste hans fysiske grænser, hans beslutsomhed og i sidste ende hvad han er villig til at ofre for at redde dem, han elsker.
Med udviklet mekanik i gameplay har du nu endnu flere tilgange til at gennemføre forskellige skattejagter, hvor det skiftende miljø tvinger dig til at bruge dine færdigheder i både nærkamp, skjult og kamp. Under gameplay er du nu i stand til at køre køretøjer for at gøre legendariske øjeblikke endnu mere legendariske. Multiplayer-sektionen er forbedret meget med nye overnaturlige evner til at udnytte, sidekicks at tildele og nye måder at angribe din fjende på.
Filmene spiller en vigtig rolle i "Uncharted" -oplevelsen, og med det forbedrede PS4-system har Naughty Dogs velkendte historiefortællingsegenskaber nu nået nye højder med realtidsskårne scener og helt nye karakteranimationer.